探索科学家如何发现l炎症蛋白与子宫内膜癌风险之间的联系，IL-6成为未来预防和治疗策略的潜在目标。
最近发表在《电子生物医学》杂志上的一项研究确定了子宫内膜癌的潜在炎症和免疫生物标志物。
子宫内膜癌的主要驱动因素是什么?
在过去的几十年里，子宫内膜癌的患病率在世界范围内持续上升。除基因突变外，其他几个因素有助于休眠突变细胞的增殖和子宫内膜癌的后续发展。
例如，炎症和免疫失调被认为是子宫内膜癌发生的主要原因。此外，以慢性低度炎症为特征的疾病，如肥胖，是这类癌症的公认危险因素。
先前的研究已经确定了几种与子宫内膜癌发生风险相关的炎症和免疫生物标志物，包括白细胞介素6 (IL-6)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)、c反应蛋白(CPR)和某些趋化因子。然而，这些研究受到样本量较小和测试的循环生物标志物数量较少的限制，这限制了对可能参与子宫内膜癌发病机制的特定炎症和免疫途径的识别。
研究概述
在目前的研究中，科学家们利用多重蛋白面板来确定在大量欧洲人群中循环炎症、免疫生物标志物和子宫内膜癌风险之间可能存在的任何关联。在欧洲癌症与营养前瞻性调查(EPIC)队列中，从624对子宫内膜癌病例对照中获得的诊断前样本中，共测量了152种循环生物标志物。
EPIC队列包括从10个欧洲国家的多个中心招募的519,978名参与者。在招募时未被诊断为任何类型癌症的EPIC队列中符合条件的女性参与者被纳入本研究。
敏感性分析演示HSD11B1与癌症风险呈负相关体重指数(BMI≥25 kg/m²)较高的女性，表明肥胖可能改变该生物标志物对子宫内膜癌风险的影响。
通过癌症登记或积极随访确定子宫内膜癌病例。对于每个癌症病例，采用发生率密度抽样随机选择一个匹配的对照。
利用现有的全基因组关联研究(GWAS)数据，对与子宫内膜癌风险相关的循环生物标志物进行了双样本孟德尔随机化分析。从英国生物银行GWAS汇总数据中鉴定出生物标志物相关的遗传变异。每种蛋白的工具变量从子宫内膜癌协会联盟(ECAC) GWAS汇总数据中提取。
主要观察和发现
在子宫内膜癌患者中，癌症诊断的平均年龄为62岁。这些患者中约89%被诊断为I型子宫内膜样癌，而11%被诊断为II型非子宫内膜样癌。
诊断前循环生物标志物分析显示，IL-6、肝细胞生长因子(HGF)、磷酸肌肽3-激酶适配器蛋白1 (PIK3AP1)和c型凝集素结构域家族4成员G (CLEC4G)与子宫内膜癌风险呈正相关。相比之下，羟类固醇11- β脱氢酶1 (HSD11B1)、Skp1/cullin/F-box蛋白(SCF)和趋化因子配体25 (CCL25)与子宫内膜癌的风险呈负相关或负相关。
观察性分析中与子宫内膜癌风险相关的蛋白质采用孟德尔随机化分析。这些发现揭示了IL-6和HSD11B1分别与子宫内膜癌风险之间一致的正相关和负相关。在孟德尔随机化分析中也观察到IL-6受体与子宫内膜癌风险呈正相关。
Additio从蛋白质聚类和敏感性分析的Nal见解
研究人员还进行了相关蛋白的聚类和敏感性分析，以探索其他关联。例如，某些蛋白质簇，如含有TWEAK (tnf相关的细胞凋亡弱诱导剂)和MCP3 (CCL7)的蛋白质簇，显示出与癌症风险的潜在联系。该研究的敏感性分析也考虑了BMI和腰围的影响，为潜在的混杂因素提供了更全面的了解。
研究优势与方法
在一项以欧洲血统为主的大型研究人群中进行了观察性和孟德尔随机化分析，结果显示，通过HSD11B1改变的IL-6信号和降低的糖皮质激素活性可能参与了子宫内膜癌的发展。
在初步分析中调整了几个混杂因素，包括生殖和生活方式因素、肥胖、血清c肽、绝经后雌二醇和雌二醇水平。此外，孟德尔随机化分析利用遗传变异的随机分配来降低反向因果关系的风险和混杂因素的潜在影响，这在传统的观察性研究中可能没有考虑到。
有限公司结论和意义
IL-6和HSD11B1被确定为子宫内膜癌发展的潜在因素，其中IL-6呈正相关，HSD11B1呈负相关。
现有证据表明，错义IL-6受体变异Asp358Ala与膜IL-6受体向可溶性IL-6受体转化增加有关，从而导致IL-6经典信号通路下调，反式信号通路上调。
IL-6反式信号与强促炎活性相关。内皮细胞和平滑细胞上IL-6的反式信号传导增加了单核细胞化学引诱蛋白1 (MCP-1)的分泌，MCP-1是子宫内膜癌的一个重要危险因素。IL-6还通过增加周围基质细胞中芳香化酶的表达和雌激素的产生，以旁分泌的方式促进肿瘤生长。
HSD11B1是一种在组织中催化糖皮质激素活化的酶。糖皮质激素减轻子宫内膜组织中过量雌激素的有丝分裂作用;因此，通过HSD11B1降低糖皮质激素活性可能促进雌激素诱导的子宫内膜细胞增殖，增加子宫内膜癌的风险。
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